В шестнадцать лет Доменико стал органистом и композитором королевской капеллы в Неаполе. Позже жил в Венеции и Риме, писал оперы, кантаты и духовную музыку, служил капельмейстером в соборе Святого Петра.

Скарлатти-виртуоза знала вся Европа: Неаполь, Флоренция, Венеция, Рим, Лондон, Лиссабон, Дублин, Мадрид. По воспоминаниям его друга, певца Фаринелли, у композитора было много клавесинов, сделанных в разных странах. Каждому инструменту он давал имя знаменитого итальянского художника, а любимый клавесин назвал «Рафаэлем из Урбино».

В 1720 году Скарлатти уехал в Лиссабон учителем и капельмейстером португальской инфанты Марии Барбары. Когда принцесса вышла замуж за наследника испанского престола, Скарлатти последовал за ней в Севилью, а затем в Мадрид. Там он провел всю оставшуюся жизнь и умер в 1757 году.

Главное наследие Скарлатти – 555 сонат для клавишных инструментов. Сам автор называл их упражнениями и предлагал воспринимать как забаву. В этих остроумных пьесах слышны испанская гитара и народные танцы, а исполнителю приходится играть огромные скачки и перекрещивать руки. Многое из этой техники позже считали своим открытием композиторы-романтики. После смерти Скарлатти его музыку надолго забыли, но в XIX веке она вернулась в концертный репертуар и осталась в нем до сих пор.